Докторська дисертація «Экспериментальное изучение причин длительного нарушения регуляции внутриглазного давления с повышением его уровня» стала вершиною наукового шляху Андрія Шевальова як офтальмолога-дослідника: 485 сторінок, 311 графіків та фотографій, сотні лабораторних дослідів на пацюках, кроликах, кішках і собаках, які він проводив, завідуючи лабораторією фізіології органів зору Інституту Філатова.
Тематично докторська була продовженням кандидатської дисертації «Влияние чрезвычайно сильного раздражения на уровень глазного давления», захищеної у 1954 році. Як зазначив сам Андрій Шевальов у своєму інтерв’ю Фонду Спілберга, проблема підвищення очного тиску цікавила його як «головний симптом підступної хвороби глаукоми».
У свої дисертації Андрій Євгенович проаналізував усі засвідчені на той час фактори підвищення очного тиску – як екзогенні (інтоксикації ваніліном, маслами семен аргемони), так і ендогенні (порушення функцій кори наднирників, гіпофізу, статевих залоз, алергічні стани тощо). Робота містить посилання на 705 джерел. Тут праці вчених усього світу, від СРСР до Японії, Індії і Східного Пакистану (нині Бангладеш). Обробити такий масив Шевальову допомогло рідкісне на той час знання англійської мови (зберігся лист від 4 березня 1945 року, де Андрій, на той час фронтовий лікар, просить батьків надіслати йому підручник англійської).
Невідомо, яке значення мав opus magnum вченого для розвитку офтальмології в СРСР та профілактики глаукоми в цілому світі. Про авторитет Шевальова свідчить те, що він свого часу був обраний членом правління Всесоюзного товариства офтальмологів – не будучи за освітою ні офтальмологом, ні навіть медиком.
Вже у 1968 році університетський диплом біолога допоміг Андрію Шевальову змінити роботу і стиль життя: тоді він присвятив себе вивченню поведінки дельфінів і ставши визнаним спеціалістом і в цій галузі знань.
МВССО УССР
Одесский Ордена Трудового Красного Знамени Государственный университет им. И. И. Мечникова
А. Е. Шевалев
Экспериментальное изучение причин длительного нарушения регуляции внутриглазного давления с повышением его уровня
Автореферат на соискание ученой степени доктора биологических наук
Одесса-1965
Из Одесского научно-исследовательского института глазных болезней и тканевой терапии акад. В. П. Филатова. Директор – член-корреспондент АМН СССР, проф. Н. А. Пучковская.
Диссертация содержит 485 страниц (317 страниц машинописного текста и 168 страниц с графиками и фотографиями). Список использованной литературы состоит из 705 наименований. Материалы диссертации изложены в 5 главах. Диссертация содержит 311 графиков и фотографий.
Данные экспериментальных исследований, вошедшие в диссертационную работу и составляющие основной ее материал, опубликованы в 20 статьях, материалах и тезисах докладов и в одной монографии.
Официальные оппоненты:
Доктор биологических наук А. И. Богословский.
Доктор биологических наук, член-корр. АН УССР, проф. Н. А. Савчук.
Доктор медицинских наук, проф. Р. О. Файтельберг
Защита диссертации состоится 22-27/XII 1965 г. на заседании Ученого Совета биологического факультета Одесского ордена Трудового Красного Знамени Государственного университета.
Автореферат разослан 22/XI 1965 г.
____________________________________________________________________
Изучение механизма рефлекторной регуляции внутриглазного давления и причин его нарушения является одной из практически важных проблем нормальной и патологической физиологии.
Это находит свое объяснение в том, что нарушение регуляции внутриглазного давления с повышением его уровня является главным проявлением одного из наиболее грозных заболеваний глаз – первичной глаукомы.
Большой вклад в изучение проблемы глаукомы внесли наши отечественные офтальмологи (Е.В. Адамюк, С. С. Головин, В. П. Одинцов, В. П. Филатов, С. Ф. Кальфа, А. Я. Самойлов, М. Я. Фрадкин, М. З. Попов, А. И. Покровский, С. М. Хаютин, И. Г. Ершкович, Т. И. Ерошевский, В. П. Рощин, А. И. Волоконенко и другие). Но несмотря на значительные достижения в изучении этой проблемы, одна из основных ее сторон – вопрос о причинах, вызывающих длительное нарушение регуляции внутриглазного давления и развитие глаукомы, до последняго времени оставался одним из наиболее неизученных.
Поиски причин, приходящих к этим нарушениям, уже давно проводились клиницистами-офтальмологами. В результате тщательных наблюдений над больными глаукомой в ряде случаев клиницистами-офтальмологами зарегистрировано наличие связи между началом глаукомного процесса и развитием в организме ряда патологических состояний.
Эти наблюдения послужили основанием к предположению о наличии не одной, а многих причин, способных приводить к развитию глаукомы, и представлению, согласно которому первичная глаукома является не самостоятельным заболеванием глаз, а одним из проявлений ряда системных заболеваний организма.
Проверке справедливости этих предположений в последние годы был посвящен ряд клинических наблюдений.
Систематическому же и широкому изучению в условиях экспериментальных исследований проблема этиологии первичной глаукомы не подвергалась. Между тем, в отличие от клинических наблюдений, в которых это очень трудно и часто недоступно, именно в условиях опытов на лабораторных животных становится возможным раскрытие характера отмеченных в наблюдениях над больными глаукомой связей между действием различных факторов и развитием глаукомного процесса.
В опытах на здоровых животных с предварительным изучением у них регуляции внутриглазного давления, подвергая экспериментальному анализу эти клинические наблюдения, можно определить, случайный или неслучайный характер имела отмеченная в клинических наблюдениях связь между действием того либо иного фактора и развитием глаукомного процесса и играли ли при этом эти факторы причинную или провоцирующую роль.
Исходя из этого, задачей, поставленной перед настоящей работой, являлось изучение в условиях экспериментальных исследований возможных причин длительного нарушения регуляции внутриглазного давления с повышением его уровня.
Поскольку конечной целью этих исследований было изучение проблемы этиологии первичных глауком, в основу их было положено изучение не местных, разыгрывающихся в глазу, а общих для всего организма нарушений, способных приводить к паталогическим изменениям в регуляции внутриглазного давления.
Основным направлением в исследованиях было испытание на животных влияния на регуляцию внутриглазного давления различных общих нарушений в организме, в отношении которых на основании клинических наблюдений было более или менее обоснованно высказано предположение о возможной их этиологической роли в развитии глаукомного процесса у людей.
Следуя этим указаниям, изучению было подвергнуто влияние на регуляцию внутриглазного давления некоторых общих интоксикаций, нарушений холестеринового обмена, группы эндокринных нарушений и проявлений лекарственной болезни при терапии сульфамидными препаратами. Поскольку в таком широком плане экспериментальных исследований раньше ни в Советском Союзе, ни за рубежом проведено не было, предполагалось, что намеченные исследования будут служить экспериментальной проверкой справедливости высказанных в результате клинических наблюдений как основных – принципиальных предположений по вопросу об этиологии глаукомного процесса, так и отдельных из существующих предположений по вопросам этиологии различных видов первичных глауком.
ПИЩЕВЫЕ ИНТОКСИКАЦИИ КАК ПРИЧИНА НАРУШЕНИЯ РЕГУЛЯЦИИ ВНУТРИГЛАЗНОГО ДАВЛЕНИЯ
В результате многолетних и разнообразных клинических исследований, проведенных учеными Индии, среди различных причин длительного нарушения регуляции внутриглазного давления с повышением его уровня наиболее полно изучена пищевая интоксикация веществами, содержащимися в масле, отжатом из семян мексиканской аргемоны. Этими исследованиями убедительно доказано, что именно интоксикация этими веществами играет этиологическую роль в развитии в Северо-Восточных Штатах Индии и в Пакистане так называемой бенгальской глаукомы.
Бенгальская глаукома является не самостоятельным заболеванием глаз, а проявлением – симптомом общей интоксикации организма, вызванной веществами, содержащимися в мексиканской аргемоне. Клиническим наблюдением над больными этим видом первичной глаукомы посвящено ряд работ (Мэйнард, 1909, 1910; Коппингер, 1927; Мукерджи, 1927; Кирван, 1934, 1935, 1936, 1938-1939, 1939; Кирван и Мукерджи, 1938; Дутт, 1935, 1936, 1938, 1950; Багчи, 1935; Чопра и Ди, 1937; Бхадури, 1935, 1938, 1938-1939, 1945; Гхош, 1939; Сринивазан, 1945; Рефатула, 1945; Матхур, 1951; Саниал, 1951; Саха, 1951; Дайял, 1953; С. Мирон, Д. Мирон и Стоикану, 1954 и др.)
Бенгальская глаукома, согласно справедливому утверждению как всех офтальмологов Индии, так и крупных специалистов в области изучения глаукомного процесса (Мажито, 1947; Гольдман, 1952), является первичной глаукомой.
Клинически эта первичная глаукома протекает по типу хронической простой глаукомы (Дюк-Эльдер, 1948), но имеет в своем течении ряд особенностей. Поскольку до начала настоящих исследований в литературе не имелось сведений о возможности воспроизведения в опытах на животных с помощью токсических веществ, содержащихся в семенах мексиканской аргемоны, основного проявления глаукомного процесса – длительного нарушения регуляции внутриглазного давления с повышением его уровня, наши исследования были начаты с выяснения этого вопроса. Выяснение его с самого начала экспериментальных исследований, специально посвященных изучению возможных причин развития первичной глаукомы, должно было послужить основанием к решению принципиального вопроса о возможности воспроизведения у лабораторных животных с помощью этиологического фактора, приводящего у людей к развитию этого заболевания, основного его проявления, то есть возможности моделирования в опытах на животных данного патологического процесса.
В результате длительных опытов на 54 лабораторных животных было установлено, что у кошек интоксикация веществами, содержащимися в семенах мексиканской аргемоны и в масле, отжатом из этих семян, способна приводить к выраженному нарушению регуляции внутриглазного давления с повышением его уровня. Одновременно с этим было установлено, что не у всех видов лабораторных животных с помощью токсических веществ, содержащихся в семенах мексиканской аргемоны, можно вызвать длительное нарушение регуляции внутриглазного давления с повышением его уровня.
Так, в проведенных нами опытах на крысах и кроликах токсические вещества, содержащиеся в семенах мексиканской аргемоны, не привели к нарушению у них регуляции внутриглазного давления и повышению его уровня выше границ его колебаний в обычных условиях. Одновременно с этим у этих видов подопытных животных отсутствовали во время опытов выраженные явления общей интоксикации.
В опубликованных зарубежными исследователями работах была подтверждена возможность воспроизведения у некоторых животных (обезьян и кошек) с помощью токсических веществ, содержащихся в мексиканской аргемоне, основного проявления глаукомного процесса – длительного нарушения регуляции внутриглазного давления с повышением его уровня (Лич, 1955; Ллойд, 1955; Лич и Ллойд, 1956; Зораб Хаким, 1957, 1962).
Одновременно в опытах ряда исследователей нашли подтверждение наши данные о том, что эти токсические вещества у крыс и кроликов не приводят к длительному нарушению регуляции внутриглазного давления с выраженным повышением его уровня (Зораб Хаким, 1954, Добб и Лэнгхам, 1961).
Таким образом, в исследованиях с токсическими веществами, содержащимися в семенах мексиканской аргемоны, была доказана возможность воспроизведения у лабораторных животных с помощью этиологического фактора, приводящего к развитию первичной глаукомы у людей, основного ее проявления – длительного нарушения регуляции внутриглазного давления с повышением его уровня. Исходя из этого, путь изучения в опытах на лабораторных животных проблемы этиологии глаукомного процесса у людей получил свои обоснования.
Одновременно с этим отсутствие изменений со стороны регуляции внутриглазного давления при действии токсических веществ, содержащихся в семенах мексиканской аргемоны, у некоторых лабораторных животных (крыс и кроликов) дает указания на возможные затруднения на пути изучения в условиях экспериментальных исследований этой проблемы и на необходимую большую осторожность при оценке негативных результатов опытов.
Закончив первую серию исследований с применением в опытах фактора, по отношению к которому уже определенно была установлена его этиологическая роль в развитии глаукомного процесса, мы перешли к экспериментальному анализу тех клинических наблюдений, в которых связь между развитием глаукомы и теми либо иными патологическими процессами в организме, хотя и была зарегистрирована, но характер этой связи оставался невыясненным.
По аналогии с бенгальской глаукомой, при которой причиной нарушения регуляции внутриглазного давления являлась пищевая интоксикация, наше внимание привлек к себе вопрос о возможной связи между пищевой интоксикацией ванилью и ванилином и развитием глаукомного процесса.
Отдельные клинические наблюдения, дающие указания на возможность существования такой связи, были опубликованы в работах Герена (1894, 1895) и Балаша (1932). Несмотря на то, что с достаточным основанием можно предположить, что даже при наличии объективных данных о возможности существования причинной по характеру связи между пищевой интоксикацией ванилью и ванилином – явлениями ванилизма и развитием глаукомы, все же такая причина развития глаукомы может иметь место чрезвычайно редко, мы все же решили провести специальные исследования.
Поводом к этим исследованиям служила попытка выяснить вопрос о том, могут ли и другие пищевые интоксикации, помимо интоксикации веществами, содержащимися в семенах мексиканской аргемоны, являться причиной развития глаукомного процесса.
В проведенных длительных опытах на 22 кошках с искусственно вызванной интоксикацией ванилином было установлено, что и эта пищевая интоксикация способна вызывать длительное нарушение регуляции внутриглазного давления с повышением его уровня.
ИЗМЕНЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ КАК ПРИЧИНА НАРУШЕНИЯ РЕГУЛЯЦИИ ВНУТРИГЛАЗНОГО ДАВЛЕНИЯ
Исходя из представления о том, что развитие глаукомного процесса является одним из проявлений каких-то общих заболеваний организма, офтальмологи уже давно пытались связать его развитие с теми либо другими нарушениями обмена веществ.
В связи с этим в литературе, посвященной глаукоме, можно найти сообщения об исследованиях самых различных сторон обмена веществ у больных глаукомой. Из этих сообщений можно получить сведения о состоянии основного обмена у больных глаукомой, углеводного, обмена жиров и липоидов, белкового, водно-солевого, содержания в крови различных ферментов, микроэлементов и т. д.
Изучая все работы, содержащие эти исследования, легко убедиться в том, что обычно они приводили к отрицательным результатам, так как не давали каких-либо оснований установить существование определенной связи между развитием глаукомного процесса и теми либо иными сдвигами обмена веществ в организме. Все же, несмотря на недостаточную четкость, а также разноречивость данных, полученных различными авторами, из всей этой группы обширных исследований внимание офтальмологов уже давно приковал к себе и продолжает интересовать сейчас вопрос о состоянии холестеринового обмена у больных глаукомой.
Проведенные раньше и опубликованные в последнее время исследования, направленные на выяснение этого вопросы, дают указание на то, что в отношении этого звена обменных процессов в организме полученные в клинико-лабораторных исследованиях данные в сочетании с клиническими наблюдениями позволяют в ряде случаев заподозрить существование возможно причинной связи между развитием атеросклероза и глаукомного процесса.
Изучению холестеринового обмена у больных глаукомой посвящено значительное количество работ (Сальвати, 1928; Нонай, 1930; А. А. Муселевич, 1930; Пассов, 1930; И. М. Маркус и Д. Б. Юдкевич, 1931; Галенга, 1931; Кантоне, 1933; Фровати, 1935; Шмельцер, 1938; С. А. Попова, 1938; Газельман, 1949; М. З. Попов, 1950; Ванцеа, Батку и Маркулеску, 1957;, Ваннас и Тарканен, 1960; Фиуже и Морето, 1961; С. Л. Коган и А. И. Фрид, 1961 и др.
Хотя исследования в этом направлении привели к недостаточно четким и зачастую разноречивым результатам, общий вывод из всех этих наблюдений сводится к тому, что в отдельных случаях развитие глаукомы сочетается с выраженным нарушением холестеринового обмена. К аналогичному выводу также пришли и мы в результате изучения холестеринового обмена у 50 больных глаукомой в исследованиях, проведенных совместно с Л. Т. Кашинцевой и А. Л. Кузнецовой (1959). Но помимо этих клинико-лабораторных исследований на возможность существования причинной по своему характеру связи между нарушением холестеринового обмена и развитием глаукомного процесса дают указания и значительно более четкие, чем клинические наблюдения, результаты некоторых экспериментальных исследований (Хума, 1923; Кобаши Сенко и Такамаро Наканоин, 1928; Сальвати, 1928).
Наибольший интерес в этом отношении представляют исследования Сальвати, который, давая пяти собакам ежедневно лишь по 0,3 г холестерина, через пять месяцев обнаружил у них высокое внутриглазное давление. К сожалению, Сальвати, энуклеировав у подопытных животных глаза, вынужден был прекратить дальнейшие тонометрические исследования и тем самым лишил себя возможности выяснить вопрос о том, имелось ли у его подопытных животных длительное нарушение регуляции внутриглазного давления или отмечался лишь кратковременный подъем уровня офтальмотонуса.
Следует указать, что в дальнейшем в аналогичных опытах на кроликах и кошках Пассов (1930) и на собаках и кроликах Галенга (1931), вызывая у них выраженную гиперхолестеринемию, не отметили у них повышения уровня офтальмотонуса.
С целью изучения в условиях экспериментальных исследований вопроса о возможной роли нарушения холестеринового обмена в развитии глаукомного процесса, мы провели две основные серии опытов на 9 собаках и 40 кроликах и дополнительные на 33 кроликах.
Задачей первой серии исследований на 9 собаках была, с одной стороны, проверка возможности вызывания у них с помощью малых доз холестерина, аналогично тому, что было описано Сальвати, нарушения регуляции внутриглазного давления с повышением его уровня и, с другой стороны, в случае развития этих нарушений определения их характера и длительности.
Наши опыты на собаках включали в себя тонометрию через каждый 1-2 дня и продолжались сорок с половиной месяцев. Подопытные животные ежедневно получали с пищей по 0,5 г холестерина.
Как показали результаты изучения у подопытных собак уровня внутриглазного давления до и в различные сроки после начала прибавления к пище небольших количеств холестерина, у всех животных через 4-4,5 месяца после начала дачи холестерина начали отмечаться периодически значительные повышения уровня внутриглазного давления. В дальнейшем у подопытных животных все чаще и чаще наблюдались не только высокие и необычные для здоровых животных уровни офтальмотонуса, но и внутриглазное давление, являющееся патологически высоким. Помимо высоких уровней офтальмотонуса, в период гипертензии глаза, у подопытных собак нами отмечены: умеренный мидриаз, вялая реакция зрачков на свет и резкое уменьшение чувствительности роговицы. Проведенными в этот период опыта эластонометрическими исследованиями получены патологические эластокривые с изломами и высоким началом подъема. К концу опыта у всех животных, несмотря на непрекращающееся применение холестерина, отмечалось снижение внутриглазного давления до его нормальных величин или до верхней границы его колебаний в обычных условиях. При определении у подопытных собак содержания холестерина в сыворотке крови в период нарушения у них регуляции внутриглазного давления нами не обнаружены явления гиперхолестеринемии. Получив эти результаты в опытах на собаках, мы провели на 40 кроликах исследования, посвященные изучению внутриглазного давления при экспериментальном холестериновом атеросклерозе. В основной группе опытов кролики ежедневно получали по 0,2 г холестерина на кг веса тела подопытного животного. Опыты продолжались в течение 5-8 месяцев. В результате тонометрических исследований и частых определений содержания холестерина в сыворотке крови было установлено отсутствие зависимости между содержанием холестерина в сыворотке крови и уровнем офтальмотонуса. В опытах на кроликах установлено, что в ряде случаев в период развития экспериментального холестеринового атеросклероза имеет место необычная лабильность уровня офтальмотонуса и тенденция к его временному повышению. Полученные нами результаты в опытах на кроликах были подтверждены исследованиями Е. О. Саксоновой (1961).
Проведенные нами совместно с Е. М. Липовецкой и Е. Г. Степанок дополнительные опыты на 33 кроликах с изучением влияния искусственного изменения топографии отложения холестерина в тканях глаза при экспериментальном холестериновом атеросклерозе путем хронического раздражения верхнего шейного симптоматического узла подкрепили наше предположение о том, что развитие и характер нарушений со стороны регуляции офтальмотонуса при холестериновом атеросклерозе зависят от особенностей в топографии отложения холестерина в глазу.
Таким образом, проведенные исследования в сочетании с клиническими наблюдениями, с результатами клинико-лабораторных и экспериментальных исследований, проведенных другими авторами, дают основание к тому, чтобы нарушения холестеринового обмена были отнесены к возможным причинам длительного нарушения регуляции внутриглазного давления с повышением его уровня.
ПАТОЛОГИИ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ КАК ПРИЧИНА НАРУШЕНИЯ РЕГУЛЯЦИИ ВНУТРИГЛАЗНОГО ДАВЛЕНИЯ
В настоящее время на пути поисков причин, способных приводить к развитию глаукомного процесса как в нашей отечественной, так и в зарубежной офтальмологической литературе, подвергается обсуждению вопрос о роли эндокринных нарушений в развитии глауком. Хотя этот вопрос и раньше привлекал к себе внимание офтальмологов, но только за последние годы, в связи с прогрессом химии и технологии производства гормональных препаратов, общими успехами эндокринологии и очень широким применением различных гормонов в клинической практике, начали накапливаться новые клинические наблюдения и новые экспериментальные данные, представившие доказательства участия эндокринной системы в регуляции внутриглазного давления и возможной роли отдельных нарушений в ней в развитии глаукомного процесса.
Из анализа старых и новых клинических наблюдений и экспериментальных исследований в настоящее время в первую очередь должны привлечь к себе внимание указания на существование связи между некоторыми определенными видами патологии половых желез, гипофиза и коры надпочечников и развитием глаукомного процесса.
Дальнейшие экспериментальные исследования, посвященные анализу накопившихся в этом направлении клинических наблюдений, должны способствовать раскрытию характера этой связи и определению конкретных видов патологии указанных желез внутренней секреции, способных играть причинную роль в развитии первичных глауком.
К наиболее многочисленным наблюдениям над существованием связи между патологией эндокринных желез и развитием глаукомного процесса относятся наблюдения над сочетанием глаукомы у женщин с нарушениями у них функции половых желез.
Хотя клинические наблюдения дают разнообразные указания на возможное существование связи между самыми различными по своему характеру нарушениями функции половых желез и развитием глаукомного процесса, тщательный анализ опубликованных в этом направлении работ, по нашему мнению, позволяет выделить два вида патологии половых желез по отношению к которым их причинная роль в развитии глаукомного процесса наиболее вероятна. К первой из них должны быть отнесены явления гиперфолликулинизма.
Клинические наблюдения, в которых у больных глаукомой или у людей, предрасположенных (по мнению авторов работ) к развитию глаукомы, введение фолликулина приводило к резкому повышению уровня внутриглазного давления, опубликованы в статьях Дольфуса, Руэ и Марешалл, 1937; Марешалл, 1937; Обаля, 1950 и Меджиашай, 1962.
В экспериментальных исследованиях с изучением в опытах на кроликах влияния фолликулина на уровень внутриглазного давления либо не было отмечено его изменений (Мюллер-Генинг, 1940; Фельгаген, 1943 и Эсенте, 1949), либо был зарегистрирован его кратковременный и незначительный подъем (Сано, 1961).
Учитывая то, что приведенные клинические наблюдения убедительно свидетельствовали о том, что искусственно вызванные явления гиперфолликулинизма способны явиться причиной нарушения регуляции внутриглазного давления, мы решили эти наблюдения подвергнуть дополнительному анализу в условиях эксперимента. К этому нас также побуждала указанная разноречивость результатов опытов, проведенных в этом направлении другими авторами.
Задачей намеченных исследований было выяснение вопроса о том, может ли искусственно вызванное длительное состояние гиперфолликулинизма явиться причиной нарушения регуляции внутриглазного давления с повышением его уровня в организме, в котором до этого какие-либо сдвиги в состоянии рефлекторной регуляции офтальмотонуса не имели места.
Для изучения этого вопроса нами были проведены длительные хронические опыты на 24 половозрелых белых крысах (самках и самцах) с изучением уровня внутриглазного давления до, во время и после длительного (от 30 до 80 дней) ежедневного введения больших доз фолликулина.
Как показали результаты тонометрических исследований в опытах с введением фолликулина, выраженное длительное нарушение регуляции внутриглазного давления с повышением его уровня было отмечено в 19 опытах. Анализ характера изменений со стороны офтальмотонуса у самцов и самок под влиянием фолликулина показал, что его гипертензивное действие на внутриглазное давление не зависело от пола подопытного животного.
Суммируя результаты проведенных опытов, следует прийти к заключению, что большие дозы фолликулина при длительном их введении, создавая искусственно состояние гиперфолликулинизма, способны приводить к нарушению регуляции внутриглазного давления с повышением его уровня.
Эти результаты, дополняя имеющиеся клинические наблюдения, дают основание отнести гиперфолликулинизм к одной из возможных причин развития длительного нарушения регуляции офтальмотонуса с повышением его уровня.
После гиперфолликулинизма вторым видом патологии половых желез у женщин, имеющим наиболее вероятное значение в развитии глаукомного процесса, по нашему мнению, является нарушение в организме равновесия между эстрогенными и андрогенными гормонами с преобладанием последних.
К предположению о возможной причинной роли в развитии глаукомного процесса именно такого вида патологии половых желез, по нашему мнению, следует прийти на основании анализа ряда клинических наблюдений и, в частности, анализа случаев сочетания глаукомы с ранним, тяжело протекающим климаксом (Моорен, 1898; Полтраца, 1921; Сцили, 1921; М. И. Авербах, 1931; Вайнштейн, 1935; Фельгаген, 1943; Фильбри, 1949; М. Д. Касимова, С. И. Лукомник и А. А. Петросян, 1961; И. П. Благонравова, 1965 и др.) и анализа случаев развития глаукомы у молодых женщин после операции овариогистерэктомии (Мак Крери и Ганзел, 1948; Седан и Седан-Боуби, 1952; Гальбиати, 1954), а также клинических наблюдений, указывающих на то, что введение тестостеронпропионата способно приводить к повышению уровня внутриглазного давления (Радиот, 1947, 1951, 1953, 1957; Обаль, 1950).
Пытаясь найти пути к проверке справедливости такого предположения, по нашему мнению, вытекающего из анализа клинических наблюдений, мы решили провести ряд экспериментальных исследований. В основу их мы положили анализ в условиях эксперимента на животных указанных клинических наблюдений над повышением внутриглазного давления под влиянием тестостеронпропионата.
Следует указать, что так же, как и в отношении фолликулина, в проведенных до этого другими авторами на кроликах опытах с изучением влияния тестостеронпропионата на внутриглазное давление, либо не было отмечено изменений его уровня (Мюллер-Гениг, 1940; Эсенте, 1949; Фурузава, 1954), либо было отмечено кратковременное повышение его уровня после одноразового введения тестостеронпропионата; многократное же его введение не вызывало длительного нарушения регуляции офтальмотонуса (Радиот, 1947).
Наши исследования (совместно с Е. М. Липовецкой) проведены на 58 подопытных животных (31 крысе и 27 кроликах). В результате длительных опытов с изучением уровня внутриглазного давления и характера эластонометрических кривых до, во время и после длительного (от 7 до 10 недель) ежедневного введения больших доз тестостеронпропионата было установлено, что в опытах на половозрелых самках (крысах и кроликах) в 30 опытах из 31 длительное введение тестостеронпропионата привело к выраженному длительному нарушению регуляции внутриглазного давления с повышением его уровня. В опытах на крысах, в которых одновременно с тонометрическим исследованиями производилось ежедневное изучение характера влагалищных мазков, было установлено, что развитие нарушений со стороны регуляции внутриглазного давления и приход к норме уровня внутриглазного давления совпадали во времени с началом развивающейся под влиянием инъекций тестостеронпропионата искусственной менопаузы и ее окончанием через некоторое время после прекращения инъекций тестостеронпропионата.
В длительных опытах с изучением уровня внутриглазного давления до, во время и после такого же по длительности и по дозам введения тестостеронпропионата половозрелым самцам (крысам и кроликам) и неполовозрелым самкам (кроликам) ни в одном из 27 опытов не отмечено выраженных изменений уровня офтальмотонуса под влиянием тестостеронпропионата.
Таким образом, результаты проведенных исследований показали, что нарушения регуляции внутриглазного давления у подопытных животных под влиянием тестостеронпропионата происходят в результате не самого по себе увеличения в организме андрогенных гормонов, а должны расцениваться как результат связанного с введением в организм половозрелых самок этого препарата нарушения равновесия между эстрогенными и андрогенными гормонами с преобладанием последних. Эти данные, дополняя клинические наблюдения, позволяют отнести нарушение равновесия между эстрогенными и андрогенными гормонами к одной из возможных причин длительного нарушения регуляции внутриглазного давления с повышением его уровня.
Как указывалось, к следующей группе эндокринных нарушений, имеющих вероятное значение в развитии глаукомного процесса, должны быть отнесены нарушения функции гипофиза.
Несмотря на то, что уже давно и неоднократно офтальмологи пытались на основании клинических наблюдений установить наличие связи между самыми различными по характеру нарушениями функций гипофиза и развитием глаукомного процесса более или менее четкие указания на возможность существования такой связи, пока имеются только в отношении базофильной (адренокортикотропной) гиперфункции гипофиза. В этом отношении не могут не привлечь к себе внимания наблюдения над частым сочетанием болезни Ищенко-Кущинга и глаукомой (Дерер и Копф, 1937; Татар, 1938; Грош, 1940; Радиот, 1942; Шмельцер, 1956; Даскалу-Асгиан и Радиан, 1957; А. С. Новохатский, 1962), а также клинические наблюдения над случаями повышения внутриглазного давления и развитием глаукомы при длительном применении с лечебной целью адренокортикотропного гормона – АКТГ (Мак Лин, 1951; Лаваль и Кольер, 1955; Броозер, 1956). Но несмотря на то, что эти клинические наблюдения обосновывают предположение о возможной роли базофильной (адерокортикотропной) гиперфункции гипофиза и развитии глаукомы, проведение в этом направлении специальных экспериментальных исследований следует признать необходимым. Это, в первую очередь, диктуется необходимостью выяснения вопроса о том – может ли данный вид патологии гипофиза сам по себе играть роль причины развития глаукомного процесса или он служит лишь благоприятным фоном к развитию глаукомы под влиянием других причинных факторов.
Первые экспериментальные исследования в этом направлении с изучением в течение двух недель у 4 кроликов влияния АКТГ на уровень внутриглазного давления показали на то, что этот гормон в опытах на животных способен повышать внутриглазное давление (Броозер, 1956).
Для выяснения вопроса о том, может ли длительное введение животным АКТГ привести к длительному и выраженному нарушению регуляции внутриглазного давления, мы провели опыты на 29 взрослых белых крысах.
В хронических опытах с изучением уровня внутриглазного давления до, во время и после длительного ежедневного введения больших доз АКТГ было установлено, что избыточное накопление в организме этого гормона может явиться причиной длительного выраженного нарушения регуляции внутриглазного давления с повышением его уровня (в наших исследованиях это имело место в 14 опытах из 29-ти).
Результаты проведенных исследований в сочетании с данными клинических наблюдений дают основание к заключению, что адренокортикотропная гиперфункция гипофиза должна быть отнесена к одной из возможных причин длительного нарушения регуляции офтальмотонуса с повышением его уровня.
Переходя к вопросу о роли нарушений функции коры надпочечников как одной из возможных причин развития глаукомного процесса, следует указать, что среди различных предположений, которые выдвигались в связи с обсуждением этиологии первичных глауком, этот вопрос возник совсем недавно и в настоящее время широко обсуждается на страницах офтальмологических журналов. Причиной этого является ряд сообщений о случаях нарушения регуляции внутриглазного давления и развития глаукомного процесса в связи с применением с терапевтической целью кортикостероидов (Павиа, 1952; Саломаа и Сванльюнг, 1952; Абель, 1952; Стерн, 1953; Франсуа, 1954, 1955, 1961; Гильдемин, 1954; Чандлер, 1956; Лаваль и Кольер, 1955; Ковель, 1958; Гаррис, 1960; Ясса, 1960; Орма, 1961; Гольдман, 1962; Валерио, Кароне и Де-Поли, 1962; Альфано, 1963; С. З. Мостинский, 1964; Франдсен, 1964; В. И. Мартыновская, 1964 и др.).
Но так же, как и в отношении клинических наблюдений, связанных с применением АКТГ, хотя перечисленные клинические наблюдения над применением кортикостероидов обосновывают предположение о возможной роли нарушения функции коры надпочечников в развитии глаукомы, проведение в этом направлении разнообразных специальных экспериментальных исследований следует признать необходимым. К такому выводу побуждает также анализ результатов уже проведенных экспериментальных исследований с различными кортикостероидными гормонами, в одних из которых их введение кроликам не привело к изменению офтальмотонуса (Барани, 1956; А. Г. Резников, 1964), а в других же приводило к временному или к не столь выраженному и значительному, как в клинических наблюдениях, повышению уровня внутриглазного давления (Козаки, Накатани и Азума, 1958; Е. О. Саксонова, 1958-1960; Д. С. Ковалев, 1962; А. Е. Шевалев, 1957-1962).
Исходя из этого нами (совместно с О. П. Копп) проведены длительные опыты на 37 взрослых белых крысах, посвященные изучению влияния дезоксикортикостеронацетата (ДОКСА) на регуляцию внутриглазного давления. В результате как основных опытом с изучением уровня внутриглазного давления до, во время и после длительного (от 24 до 35 дней) ежедневного введения ДОКСА, так и дополнительных опытов, было установлено, что ДОКСА приводит к развитию длительного выраженного нарушения регуляции внутриглазного давления со значительным повышением его уровня.
Анализом некоторых сторон этого гипертензивного на офтальмотонус влияния ДОКСА установлено, что это влияние зависит от соотношения в организме между дезоксикортикостероном и антагонистами минералкортикоидов, в частности, прогестерона.
В группу опытов, носящих характер экспериментально-терапевтических исследований, установлена возможность нейтрализации гипертензивного действия ДОКСА путем введения прогестерона и нормализации сниженного под влиянием прогестерона офтальмотонуса при введении ДОКСА.
В результате этих исследований получены данные, указывающие на возможное значение равновесия между кортикоидами и прогестероном и нарушения этого равновесия в регуляции внутриглазного давления в условиях нормы и патологии.
Экспериментальные исследования, посвященные изучению влияния ДОКСА на офтальмотонус, дополняя имеющиеся клинические наблюдения, дают основание к тому, чтобы явления гиперкортикализма были отнесены к возможным причинам длительного нарушения регуляции внутриглазного давления с повышением его уровня.
На основании сопоставления всех данных, полученных в приведенных экспериментальных исследованиях, посвященных изучению возможной роли различных эндокринных нарушений в развитии длительного нарушения регуляции офтальмотонуса, с результатами клинических наблюдений можно высказать предположение о том, что гиперфолликулинизм, нарушение равновесия между эстрогенными и андрогенными гормонами, базофильная (адренокортикотропная) гиперфункция гипофиза и гиперкортикализм способны играть этиологическую роль в развитии глаукомного процесса.
ПРОЯВЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ БОЛЕЗНИ КАК ПРИЧИНА НАРУШЕНИЯ РЕГУЛЯЦИИ ВНУТРИГЛАЗНОГО ДАВЛЕНИЯ
Наряду с приведенными клиническими наблюдениями, указывающими на существование в ряде случаев связи между пищевыми интоксикациями, изменениями со стороны обмена веществ и различными эндокринными нарушениями и развитием глаукомного процесса, не может не привлечь к себе внимания и вопрос о связи между развитие глаукомы и проявлениями, так называемой, лекарственной болезни. Этот вопрос представляет значительный интерес, т.к. зарегистрированные случаи развития глаукомного процесса как одного из проявлений лекарственной болезни с основанием могут быть рассматриваемы как первые более или менее четкие указания на уже давно предполагаемую некоторыми офтальмологами возможную связь между развитием глаукомы и разнообразными проявлениями аллергических состояний.
К настоящему времени случаи развития глаукомы, как одного из проявлений лекарственной болезни, описаны при применении с лечебной целью сульфамидных препаратов (Гайлей, 1939; Карлберг, 1942; Фианд, 1942; Фриц и Кезерт, 1947; Пависек, 1949; И. Г. Титов, 1950; С. И. Лукомник, 1951). Эти очень интересные клинические наблюдения незаслуженно до сих пор не привлекали к себе самого пристального внимания на пути изучения проблемы этиологии первичных глауком и не были повергнуты специальному анализу в условиях экспериментальных исследований.
Это находит свое объяснение в том, что среди офтальмологов уже давно укрепился не подкрепленный какими-либо специальными исследованиями взгляд, согласно которому этот вид глаукомы должен быть отнесен ко вторичной, а не первичной, так как предполагается, что нарушения со стороны регуляции внутриглазного давления при ней обусловлены уплощением передней камеры и изменением конфигурации угла передней камеры в связи с изменением объема хрусталика, вызванного его отеком и спазмом аккомодации. В этом отношении механизм развития транзиторной сульфамидной глаукомы ставят в прямую связь с механизмом, во много раз чаще встречающейся и не только при применении сульфамидных препаратов, транзиторной близорукости. Наряду с этим, как указывалось, недостаточно обоснованным предположением о механизме нарушения регуляции внутриглазного давления под влиянием сульфамидных препаратов клинические наблюдения не оставляют сомнений в том, что в основе этих нарушений лежат процессы аллергии (Карлберг, Фриц и Кезерт, Пависек).
C целью анализа приведенных клинических наблюдений и выяснения обоснованности выдвинутых предположений о механизме отмеченных нарушений регуляции внутриглазного давления нами проведена серия экспериментальных исследований – 40 опытов на 31 кошке.
В задачу первой серии исследований входило выяснение вопроса о возможности вызывания у подопытных животных в условиях эксперимента транзиторной сульфамидной глаукомы. В результате длительных хронических опытов с изучением уровня внутриглазного давления до, во время и после длительной дачи внутрь подопытным животным различных сульфамидных препаратов было установлено, что в условиях экспериментальных исследований с помощью сульфамидных препаратов можно вызвать длительное выраженное нарушение регуляции внутриглазного давления с повышением его уровня.
Нарушение регуляции внутриглазного давления у до того здоровых лабораторных животных под влиянием сульфамидных препаратов подтверждает предположение о том, что они могут играть при этом этиологическую, а не только провоцирующую роль. Проведенные экспериментальные исследования, направленные на изучение патогнеза нарушений регуляции внутриглазного давления под влиянием сульфамидных препаратов, показали, что существующая в этом отношении точка зрения, согласно которой в основе этого патогенеза лежит спазм аккомодации и отек хрусталика, не находит своего подтверждения.
Так, в проведенных исследованиях при отсутствии выраженной транзиторной близорукости в период применения сульфамидных препаратов имела место выраженная гипертензия глаза. Применяемая в период этого повышения внутриглазного давления длительная атропинизация (в течение 10-11 дней), по наблюдениям ряда авторов во многих случаях, благодаря снятию спазма аккомодации, ликвидирующая транзиторную близорукость, в проведенных опытах не только не уменьшала гипертензию глаза, но наоборот, вызывала ее усиление. Длительная атропинизация до и после применения сульфамидных препаратов не оказывала в опытах выраженного влияния на уровень офтальмотонуса.
В проведенных опытах, в которых предварительно на одном глазу подопытного животного удалялся хрусталик в капсуле, было установлено, что применение сульфамидов приводит к выраженному нарушению регуляции внутриглазного давления и повышению его уровня как на неоперированном, так и на афакичном глазу.
Результаты проведенных экспериментальных исследований, дополняя результаты опубликованных клинических наблюдений, доказывают, что сульфамидные препараты должны быть отнесены к группе этиологических факторов, способных приводить к развитию глаукомного процесса, а исследования, направленные на изучение патогенеза нарушений регуляции офтальмотонуса, под влиянием сульфамидов, дают основание рассматривать эти нарушения как результат общих для организма изменений, связанных с проявлением аллергических реакций при лекарственной болезни.
ГИПОТЕЗА ЭТИОЛОГИИ ПЕРВИЧНЫХ ГЛАУКОМ
Проведя указанные экспериментальные исследования, направленные на изучение проблемы этиологии первичных глауком, мы постарались объединить все полученные результаты и сопоставить их с рядом данных, опубликованных в литературе.
Такое сопоставление показало, что проведенные экспериментальные исследования позволяют в настоящее время из большого количества разнообразных предположений, высказанных по вопросам этиологии первичных глауком, на основании клинических наблюдений выделить группу предположений, гипотез, уже получивших свое подтверждение в условиях строго учитываемого эксперимента. Это, а также ряд опубликованных очень ценных по силе своей доказательности клинических наблюдений, не уступающих специально проведенному эксперименту, дают основание к попытке создания первой более или менее полной гипотезы этиологии первичных глауком. Создание такой гипотезы должно преследовать цель помимо подведения итогов уже имеющихся наблюдений, также выяснение вопроса о наиболее рациональных направлениях дальнейших поисков на пути полного раскрытия проблемы этиологии первичных глауком.
Предполагаемая гипотеза-схема основана на двух, уже указанных, признанных отечественными офтальмологами, принципиальных представлениях: представлении о полиэтиологичности первичных глауком и представлении, согласно которому первичные глаукомы являются не самостоятельным местным заболеванием глаз, а одним из проявлений ряда общих системных заболеваний организма. Согласно последнему представлению первичные глаукомы следует рассматривать как заболевание, при котором «болезненный процесс» возникает за пределами того органа, в котором впоследствии он находит свое ярко выраженное клиническое проявление. На основании анализа ряда опубликованных работ в группу основных причин, способных приводить к развитию глаукомного процесса: нарушений функции эндокринных желез, нарушений со стороны обмена веществ и интоксикаций мы ввели инфекционные заболевания и травму черепа. Поводом к включению в группу первичных факторов в развитии глаукомного процесса инфекционных заболеваний послужили клинические наблюдения над развитием глаукомы при гриппе (Фракаси, 1925; Миани, 1957; Орзони и Виале, 1959; Е. Г. Рапис и Э. И. Дрейлинг, 1960; А. Г. Кроль, 1961; С. К. Каранов и Д. И. Артемьев, 1961 и др.) и в особенности описанные случаи развития глаукомы при диэнцефалитах инфекционной природы (Цондек и Вольфсон, 1947; А. Я. Виленкина, 1956, 1958; М. М. Золотарева, И. П. Антонов и Л. А. Бирченко, 1957; Э. Н. Саркизова, 1958 и др.).
Поводом к включению в группу причин, способных приводить к развитию глаукомного процесса, травм черепа послужил анализ опубликованных данных о ряде случаев так называемой травматической глаукомы (С. Ф. Кальфа, 1960).
На основании результатов опубликованных за последние годы клинико-лабораторных исследований, посвященных изучению состояния межуточного водного обмена у больных глаукомой (Золог и Гюлаи, 1959, 1960, Золог, Гюлаи и Лейбовичи, 1960, 1962; Золог, 1962 и др.) в качестве одной из, по-видимому, возможных, но еще требующих своего специального изучения и анализа причин развития глаукомного процесса, в группу нарушений со стороны обмена веществ, мы включили нарушения межуточного водного обмена, связанные с увеличением объема внеклеточной внесосудистой жидкости. В эту группу нарушений в предлагаемой схеме, на основании огромного опыта эмпирически найденного основного метода медикаментозной терапии глаукомы миотическими средствами, мы также как одну из возможных, но требующих специального изучения, причин, включили нарушение медиаторного обмена.
Наконец, на основании клинических наблюдений и экспериментальных исследований З. М. Скрипниченко, а также группы наших экспериментальных исследований, среди интоксикаций наряду с пищевыми, мы рассматриваем некоторые промышленные интоксикации как одну из возможных причин развития глаукомного процесса.
Таким образом, при суммировании тех возможных причин развития глаукомного процесса, которые были подвергнуты нами экспериментальному изучению, с теми, которым в качестве предполагаемых, но еще не изученных причин, включены в предполагаемую гипотезу, следует признать существование большого количества возможных этиологических факторов.
Развитие глаукомного процесса при действии этих факторов на организм не только не всегда, но и в относительно небольшом проценте случаев находит свое объяснение в том, что первичные глаукомы относятся к группе тех заболеваний, в развитии которых чрезвычайно большую, а часто и определяющую роль играют предрасполагающие факторы.
Представление о важной роли как местных, так и общих разнообразных предрасполагающих состояний в развитии глаукомного процесса, уже давно утвердилось среди офтальмологов и отражено в предлагаемой гипотезе.
В проведенных нами экспериментальных исследованиях, посвященных изучению причин длительного нарушения регуляции внутриглазного давления с повышением его уровня, было также установлено важное значение ряда предрасполагающих факторов в развитии этих нарушений.
Предлагаемая гипотеза этиологии первичных глауком учитывает основные предполагаемые звенья их патогенеза и, в частности, в ней нашло свое отражение представление о ведущем значении центральной нервной системы и, в первую очередь, гипоталямуса в рефлекторной регуляции внутриглазного давления, представление о роли этого рефлекторного аппарата, регулирующего офтальмотонус в осуществлении компенсаторных и оздоровительных реакций, противодействующих развитию глаукомного процесса, а также значение нарушения этого рефлекторного механизма в патогенезе заболевания.
Результаты проведенных исследований позволяют прийти к следующим выводам:
ВЫВОДЫ:
1. Утвердившийся за последнее время в офтальмологии взгляд на первичную глаукому как проявление ряда общих нарушений в организме, а также клинические наблюдения, указывающие на существование в отдельных случаях отчетливой связи между развитием глаукомного процесса и общими интоксикациями, нарушениями обмена веществ, эндокринными нарушениями и проявлениями лекарственной болезни обосновывают необходимость проведения специальных исследований, направленных к экспериментальному изучению проблемы этиологии первичных глауком.
2. Нарушения регуляции внутриглазного давления с повышением его уровня у подопытных животных (кошек) под влиянием аргемонового масла, приводящего у людей к развитию бенгальской глаукомы, свидетельствуют о возможности в условиях опытов на лабораторных животных экспериментального анализа вопроса о причинах развития глаукомного процесса у людей. Аналогичные результаты опытов с аргемоновым маслом, проведенные рядом авторов на обезьянах, подтверждают справедливость такого вывода.
3. Отсутствие в опытах с аргемоновым маслом, проведенных на кроликах и крысах, выраженных нарушений со стороны внутриглазного давления, свидетельствует о том, что у некоторых лабораторных животных причинные факторы, приводящие к развитию глаукомного процесса у людей, не вызывают выраженных изменений со стороны регуляции офтальмотонуса. Эти данные должны учитываться при оценке результатов исследований, посвященных экспериментальному анализу вопроса о причинах развития глаукомного процесса у людей.
4. Отдельные клинические наблюдения и экспериментальные исследования, посвященные изучению регуляции внутриглазного давления при пищевой интоксикации ванилином, свидетельствуют о том, что помимо случаев бенгальской глаукомы, и другие пищевые интокискации могут явиться причиной нарушения регуляции внутриглазного давления с повышением его уровне.
5. Экспериментальным анализом вопроса о роли нарушений холестеринового обмена в развитии глаукомного процесса установлено, что изменения холестеринового обмена способны приводить к длительному нарушению регуляции внутриглазного давления с повышением его уровня. Этими экспериментальными данными подтверждается выдвинутое на основании клинических наблюдений предположение о том, что одной из причин развития глаукомного процесса могут быть нарушения со стороны обмена веществ.
6. При экспериментальном изучении вопроса о роли эндокринных нарушений в развитии глаукомного процесса установлено, что причиной длительного нарушения регуляции внутриглазного давления с повышением его уровня могут быть: гиперфолликулинизм, нарушение равновесия между эстрогенными и андрогенными гормонами, базофильная (адренокортикотропная) гиперфункция гипофиза и гиперкортикализм. Полученные в экспериментальных исследованиях, проведенных в этом направлении, данные в сочетании с клиническими наблюдениями подкрепляют предположение о существовании эндокринных по своему генезу глауком.
7. Исследованиями, направленными к изучению проявлений лекарственной болезни при применении сульфамидных препаратов, как одной из возможных причин развития глаукомного процесса, установлена возможность вызывания у лабораторных животных (кошек) транзиторной сульфамидной глаукомы. Исследованиями, посвященными изучению в эксперименте некоторых сторон патогенеза этого вида глаукомы, установлено, что существующие по этому поводу предположения, исходя из которых эту глаукому рассматривают как вторичную, не обоснованы.
8. На основании проведенных экспериментальных исследований и анализа данных литературы выдвинута гипотеза этиологии первичных глауком. В основу предлагаемой гипотезы положен взгляд о полиэтиологичности глаукомного процесса и представление, согласно которому глаукомный процесс является не самостоятельным заболеванием, а проявлением ряда общих системных заболеваний организма. Основные положения предлагаемой гипотезы обосновываются результатами проведенных экспериментальных исследований.
9. В проведенных экспериментальных исследованиях установлена важная роль предрасполагающих факторов в развитии вызываемых различными причинами длительных нарушений регуляции внутриглазного давления с повышением его уровня.
10. Сопоставление полученных в экспериментальных исследованиях данных с рядом клинических наблюдений позволяет наметить основные направления дальнейшего экспериментального изучения проблемы этиологии первичных глауком.